吴作人于1930年赴欧洲学习，先入巴黎高等美术学校，后考入比利时布鲁塞尔王家美术学院白思天院长画室学习。入学第二年，即在全院暑期油画大会考中获金奖和桂冠生荣誉。他勤奋学习，掌握了熟练的专业技能，创作了数量可观的油画作品，表现出非凡的艺术才能。白思天院长称赞他"既不是弗拉曼画派，又不是中国传统，用乃是充满个性的作者"。1935年回国，在中央大学艺术系任教。抗战期间，随校西迁重庆。1938年，率"战地写生团"赴前方作画。1943年至1944年，赴陕甘青地区写生，临摹敦煌壁画。1944年至1945年初赴康藏高原，深入少数民族地区，写各色风貌，作大量写生画，举行多次展览。1946年任国立北平艺专教授兼教务主任，并当选北平美术作家协会理事长。1947年，先后在英国、法国、瑞士举办画展。

1950年任中央美术学院教授兼教务长，1955年任副院长，1958年出任院长，1979年任名誉院长。曾当选中国美术家协会常务理事、副主席。1979年当选中国文联副主席，1985年当选中国美术家协会主席。曾连续当选第一至第六届全国人大代表。1984年法国政府文化部授予他"艺术与文学最高勋章"，1985年荣获比利时王国王冠级荣誉勋章。擅长油画、中国画。1997年4月9日逝世。

吴作人在60余年艺术生涯中深深扎根于中华优秀的文化传统的沃土中。他禀赋深厚，学贯中西，刻意探求，大胆创新。他以"法由我变，艺为人生"的艺术观，循着"师造化，夺天工"的创作道路，继承和发展传统，为"中国水墨画"的开拓了新的风貌，从理论和实践上都作出了重大的贡献，是我国当代美术史上承前启后的一代杰出的美术家和美术教育家。吴作人同时是一位造诣极高的书法家。他的作品无数次地参加国内外各种展览，其作品为海内外收藏家、博物馆所搜求。多次应邀赴世界各地讲学、举办个展或联展、参观访问、文化交流等活动。1984年法国政府文化部授予他"艺术与文学最高勋章"，1986年比利时国王授予他"王冠级荣誉勋章"。

吴作人曾任中央美术学院教务长、副院长、院长、中国美术家协会副主席。当选为一至六届全国人民代表大会代表和六届人大常务委员、第七届中国人民政治协商会议常务委员、中国民主同盟中央委员会常委、文化委员会主任等职。现为中央美术学院教授、名誉院长，中国美术家协会主席。